国家卫健委批准玻尿酸成为食品原料：玻尿酸专利申请迎来红利拐点？

透明质酸（hyaluronic acid，HA），又名玻尿酸、玻璃酸，是一种线性大分子酸性粘多糖。hyal-的意思是像玻璃一样的、光亮透明的，而uronic acid指的是糖醛酸，与尿酸没有关系。

1934年美国哥伦比亚大学教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。卡尔·迈耶实验室在1950年阐明了透明质酸的化学结构：透明质酸是一种高分子的聚合物，分子式为(C14H21NO11)n，是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连，双糖单位可达25000之多。

关于透明质酸大小的定义目前还没有完全统一。Naro认为，高分子量的HA定义为大于500个基本结构单元组成；中等分子量一般介于200-500千道尔，小分子量HA一般指的是小于200千道尔。

Monslow等认为，高分子量(HMW HA)为>1000千道尔；中等分子量(MMW HA)为250～1000千道尔；低分子量(LMW HA)为>10-250千道尔；寡聚透明质酸(oligo HA)为<10千道尔。

▲  玻尿酸化学结构图

透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等，尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子。

▲  天然保湿因子

因HA的生物活性和使用效果与其相对分子量直接相关，所以应根据使用目的的不同，选择合适的分子量。如：高分子量的HA(HMWHA)，Mr>2×10^6的HA具有较好的粘弹性、保湿性、抑制炎性反应、润滑等功能，可用于眼科手术黏弹剂和关节腔内注射治疗；Mr在(1～2)×10^6的HA具有良好的保湿性、润滑和药物缓释作用，可广泛用于化妆品、滴眼液、皮肤烧伤愈合及术后防粘连；Mr在(1～8)×10^4之间的低分子量HA(LMWHA)和Mr<1×10^4的HA寡聚糖 (o—HA)，有抗肿瘤、促进创伤愈合、促进骨和血管生成、免疫调节等作用，具有潜在的医学应用前景。

透明质酸的生产过程和技术决定了质量优劣的差异，所以在使用上一定要是正确来源生产的产品才能有治疗的功效。

一般而言，提炼的方法有三种：

同样是透明质酸的产品，因为原料来源及制成技术的差别，对效果有明显的影响。产品的浓度不能作为选择产品的参考，纯度、分子量、3D立体结构才会直接影响透明质酸的吸水效果。

通常分子量愈大、网状结构愈完整，有最好的吸水效果。坊间保养品、化妆品盛行，但许多业者自制的透明质酸，便宜，可是不一定有效果，甚至有人推行的口服的透明质酸，经过肠胃吸收之后会分解成醣类及氨基酸的小单位分子，还是必须透过自体合成等步骤才能生成在皮肤、结缔组织中，其效果也必须要打折扣。

透明质酸是构成人体细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。

透明质酸分子中含有大量的羧基和羟基，在水溶液中形成分子内和分子间的氢键，这使其具有强大的保水作用，可结合自身400倍以上的水；在较高浓度时，由于其分子间作用形成的复杂的三级网状结构，其水溶液又具有显著的粘弹性。

透明质酸作为细胞间基质的主要成分，直接参与细胞内外电解质交流的调控，发挥物理和分子信息的过滤器作用。透明质酸具有独特理化性质和生理功能，在医学方面已得到广泛应用。

透明质酸可用作眼科人工晶体植入手术的粘弹剂、骨性关节炎和类风湿性关节炎等关节手术的填充剂，作为媒介在滴眼液中广泛应用，还用于预防术后粘连和促进皮肤伤口的愈合。

▲  玻尿酸在医学领域被广泛应用

透明质酸与其它药物反应形成的化合物对药物发挥缓释作用，可达到定向和定时释放的目的。随着医药科技的发展，透明质酸在医药方面的应用将越来越广泛。

人体中的透明质酸含量约为15g，在人体的生理活动中发挥着重要作用。皮肤中的透明质酸含量减少，皮肤的保水功能减弱，显得粗糙并产生皱纹；其它组织和器官中的透明质酸减少，可导致关节炎、动脉硬化、脉搏紊乱和脑萎缩等。人体中透明质酸的减少会产生早老症。

▲  口服玻尿酸正成为新的美容热点

食用 HA 美容保健品，能增加由真皮至表皮内源 HA 的含量，使细胞活化，可发挥由内而外的全身美容作用，从而使皮肤的保水性能增加，富有弹性，减少皱纹。因此，口服 HA 美容保健食品受到越来越多人的重视和接受。近几年，日本、欧洲和美国已有十几个品牌的保健美容食品上市，我国台湾也有此类美容保健食品。

保湿作用是HA在化妆品中最重要的作用，它能在皮肤表面形成水化膜，可使角质层水合软化，令皮肤柔软光滑、细腻娇嫩。HA还能改善皮肤生理条件，为真皮胶原蛋白和弹性纤维的合成提供优越的外部环境。

▲ 玻尿酸成为护肤品卖点

低相对分子量的HA可渗入皮肤表皮层，促进皮肤营养的供给和废物的排泄，从而防止皮肤老化，起到美容和养颜作用。对于皮肤受到阳光曝晒后，阳光中的紫外线对皮肤的灼伤，HA可通过促进表皮细胞的增殖和分化，以及清除氧自由基的作用，促进受伤部位皮肤的再生。对皮肤的其他创伤如烫伤、冻疮等，HA能保护创伤部位的细胞不受病原细菌的侵害，加快恢复组织，增加免疫力，提高创口愈合再生能力，并减少疤痕。

▲ 护发领域开始加入玻尿酸概念

含HA的护发品可在头发表面形成一层薄膜，起到保湿、润滑、护发、消除静电等作用。同时HA在水溶液中具有很强的黏度，其1％的水溶液呈凝胶状，添加在化妆品中可起增稠和稳定作用。

目前国际上添加HA的化妆品种类已从最初的膏霜、乳液、化妆水、精华素胶囊、膜贴扩展到浴液、粉饼、口红、洗发护发剂、摩丝等，应用日趋广泛。

透明质酸具有高度粘弹性、可塑性、超强的持水性、渗透性和良好的生物易吸收性，在化妆品、医学、食品等领域均有着广泛的应用。因HA的生物活性和使用效果与其相对分子量直接相关，所以应根据使用目的的不同，选择合适的分子量。

高分子量的HA(HMWHA)具有较好的粘弹性、保湿性、抑制炎性反应、润滑等功能，可用于眼科手术黏弹剂和关节腔内注射治疗；相对分子质量在(1～2)×10^3

千道尔的HA具有良好的保湿性、润滑和药物缓释作用，可广泛用于化妆品、滴眼液、皮肤烧伤愈合及术后防粘连；低分子量HA(LMWHA)和寡聚糖(o—HA)，有抗肿瘤、促进创伤愈合、促进骨和血管生成、免疫调节等作用，具有潜在的医学应用前景。

专利的申请量分析主要研究的是一个研发趋势分析，2021年的申请量数据不完整，主要以2020年及以前的申请量作为分析数据。

从申请量角度看，20世纪80年代，中国开始研究透明质酸的分离纯化制备工艺和临床应用，被誉为“中国透明质酸之父”的张天民率先从人的脐带及鸡冠中成功提取透明质酸，填补了国内空白。1990年，张天民和学生凌沛学、郭学平等注意到国外尝试用发酵法制备透明质酸，经过两年时间的试验，于1992年成功完成了发酵法生产透明质酸的研究，国内透明质酸的研究进入快速发展期。

随着透明质酸生产工艺逐渐成熟，技术向高科技化、细分化、安全化方向发展，华熙生物首席科学家郭学平在2011年全球首创微生物酶切技术，可规模化生产全分子量段透明质酸。如图1所示，从数据中可以看出2011年以前，国内对于透明质酸的研究就尚处于发展期，专利申请量平稳增加但申请量相对较少；2011年以后国内透明质酸相关专利申请量增长幅度显著增加。

 图1

2011年作为国内透明质酸专利申请量的增长转折点，这可能与郭学平在全球首创微生物酶切技术，极大地促进了全分子量段透明质酸的规模化生产有关。2017年透明质酸专利申请量达到顶峰，2017年-2020年，申请量有所回落，这可能与透明质酸市场逐渐成熟有关。

发明专利申请后经18个月自动公开，在此期间申请人也可申请提前公开；实用新型和外观设计专利授权之后公开。

图2

与年度申请量相比，在时间角度，年度公开量相对有一定的滞后性，主要是由于申请之后的公开有一定的时间差。如图2所示，从公开量变化趋势上看，基本呈现逐年增加的态势，与年度申请量显示一致，说明在透明质酸领域有越来越多的专利申请存在。

图3

见图3，在已公开的12950件专利中，发明专利有12345件，占比95.33%，实用新型专利有368件，占比2.84%，外观设计专利237件，占比1.83%。由于透明质酸是属于生物医药领域，对其本身或者关联产品进行功能化研究仍然具有很大的价值，研发成果的创造性价值相对较高，同时目前现有透明质酸的工业化应用技术相对稳定成熟，所以发明专利占的比重很大。

图4

通过申请人排行榜分析，可以明确哪些企业或科研院所或个人在该方向的研究更为深入。如图4所示，观察发现，山东华熙海御生物医药有限公司、华熙生物科技股份有限公司和华熙福瑞达生物医药有限公司存在共同署名申请透明质酸相关专利的情况，查阅资料发现，三所公司存在关联，为华熙生物科技股份有限公司的子公司或前公司，所以将这三所公司合并，统称为华熙生物。

▲ 生物医药成为玻尿酸专利申请的重点领域

在申请人排行榜前10位中，生物医药企业申请人较多。透明质酸作为现今较为火热的研究方向之一，具有极大的商业价值和应用前景，很多生物医药企业及高校的科研团队都投入了研发力量，如华熙生物（包含山东华熙海御生物医药有限公司、华熙生物科技股份有限公司、华熙福瑞达生物医药有限公司）、长沙协浩吉生物工程有限公司等。由于华熙生物在2011年首创生物酶切技术，实现全分子量段透明质酸的规模化生产，此后华熙生物作为透明质酸龙头企业，其关于透明质酸的研发也走在前列，专利申请量居于国内前列。

研究长沙协浩吉生物工程有限公司的专利发现，该公司于2016年4月成立，专利申请数为243件，申请集中在2016、2017年，尤其以2017年为多，为210件；分析该公司申请的专利可知，基本为美容产品配方申请，配方中含有透明质酸，且该公司所有相关专利申请目前均处于撤回状态，参考价值不大。

因此对于透明质酸企业申请这一领域，我们重点关注华熙生物。可以看出，该企业在透明质酸领域申请了较多数量的专利，说明该企业在透明质酸相关方面掌握了一定的科研技术且具备较高的成熟度。企业应重点研究竞争对手企业掌握的主要技术方向，发掘技术空白点，也可以与其建立合作伙伴关系，同时对于科研院所和个人，可以对其进行技术引进及人员聘请以加大自身的科研力量。

同时可以看出前十排名中有较多的高校申请人，如江南大学、中国药科大学等，也体现出高校相关实验团队对透明质酸的研究有较高的关注度。

图5

图5为申请人研发力分析图。由图5可知，申请量靠前的几位申请人的主要技术领域均集中在A部人类生活需要和C部化学、冶金。其中，A部进一步主要集中在A61K小类。

图6

由申请人年度申请量分析中我们可以看出专利申请人的专利申请趋势，进而分析其研发趋势，如图6所示，长沙协浩吉生物工程有限公司在2016、2017年异军突起，有着最大为210件的申请量，但考察其专利状态及后期专利申请持续情况，发现该公司属于昙花一现，对于透明质酸的研究不具有参考价值，故企业方面以华熙生物为主。

其中申请量华熙生物在2019年有较大突破，达到49件。并且在2020年仍然保持较高数量，这可能归因于华熙生物持续钻研透明质酸从而厚积薄发；而该公司于2019年成功在科创板上市，完成了技术和资本的强强联合，实现公司跨越式发展。

专利法律状态可以大致分为三种：（1）不稳定状态，如“公开”、“实审”，即处于等待审查或审查正在进行之中的情况；（2）相对稳定状态，即审查之后的“授权”状态，有些专利可能因未能按时缴纳年费而“终止”；（3）稳定状态，如公开后的“撤回”、审查过程中的“驳回”等；到此结案，不会再有变化。

图7

这一领域的专利法律状态大多数处于稳定状态，如图7所示，其中实审状态专利量4132件，占比31.91%，主要是因为该领域研究方向多，研究价值高，近两年专利申请量有明显增加且多为发明专利，时间跨度较大，审查难度较高；有权的专利案件达2523件，占比19.48%，相对占有较大比重，总的来说该领域的研究质量较高；撤回和驳回的专利案件分别量分别为3471件和1850件，占比分别为26.80%和14.29%，由此可以反映出透明质酸领域尚属于研究的热门领域，且该领域专利授权的要求相对较高，能够筛选出一定比例创造性不足的专利申请。

图8

分析专利技术分布情况，可辅助企业掌握该技术的主要研发方向或者选择技术空白、薄弱的点进行技术攻关。由图8可以看出，透明质酸的主要研究方向集中在A61K小类，具体的涉及医用、牙用或梳妆用的配制品方向，具体到IPC分类大组，主要集中在A61K8——化妆品或类似的梳妆用配制品以及A61Q19——护理皮肤的制剂，结合专利申请的内容，主是透明质酸类制剂在医药、化妆品领域的具体应用，包括修复面膜、精华、乳液等等，可见化妆护肤类产品是目前透明质酸应用的热门领域，可能与该领域产品附加值高以及契合透明质酸的功效有关；透明质酸具有高度粘弹性、可塑性、超强的持水性、渗透性和良好的生物易吸收性，独特的生理性能使得透明质酸在医药、化妆品等众多领域有着广泛的应用前景。

而且，基于透明质酸的独特性能，研究人员也致力于不断拓展透明质酸的应用范围以及不断完善透明质酸相关制品的工业化生产。

图9

从图9可以看出，近几年的技术研发主要集中在A61K和A61Q小类上，且随着技术的不断深入，在这小类上的研发有一定突破，从2011年至2020年专利申请量有很大幅度的提升，其中2017年达到峰值；A61P、A61L小类在2012-2020年也有一定的增长。

图10

专利申请量靠前的几家企业的研究方向大多集中在A61K这一小类上，其中华熙生物在A61Q、A61P小类上有所突破，江南大学在C12P、C12N小类上有所突破（见图10）。

图11

如图11所示，广东、江苏、山东、浙江、上海等省市为该方向的研究大省。

表3

总体来看，对透明质酸的研究主要集中在经济发展较快及沿海的省市。

「未完待续」

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